Die Ereignisse des Spiels finden in den frühen 1990er Jahren statt. Der Spieler übernimmt die Kontrolle über Carl Johnson (C.J.), der nach Liberty City gezogen ist, um sich von seiner Vergangenheit als Mitglied einer Gang in seiner Heimatstadt San Andreas zu distanzieren. Doch die Vergangenheit holt ihn auf ungeahnte Weise ein: Er findet heraus, dass seine Mutter von einer rivalisierenden Gang getötet wurde. Er kehrt nach San Andreas zurück, um an ihrer Beerdigung teilzunehmen. Als er erkennt, wie korrupt die örtliche Polizei ist, sieht er, wie sehr seine Verwandten und Freunde ihn brauchen, und ist entschlossen, den Tod seiner Mutter zu rächen.
Grand Theft Auto: San Andreas ist das fünfte Spiel der GTA-Serie. Das Grundprinzip ist immer noch dasselbe: Durchstreifen Sie die „Sandbox“-Umgebung, klauen Sie Autos und erfüllen Sie Missionen, um die Geschichte voranzutreiben. Die Welt des Spiels ist wesentlich größer als in den beiden Vorgängern und umfasst drei Städte und ein weites Land zwischen ihnen, mit kleineren Städten, Bergen, Flüssen und anderen interessanten Orten. Die Interaktivität mit der Umgebung wurde verbessert, da die Spielfigur nun schwimmen und tauchen kann und somit in der Lage ist, jeden Winkel der Spielwelt zu erreichen.
Die Missionen variieren in ihrer Struktur und in ihrem Gameplay, darunter Verfolgungsjagden, Rennen, längere und intensivere Third-Person-Shooter-Sequenzen sowie eine Vielzahl von Fahrzeugen, die es zu steuern gilt. Die Palette reicht von verschiedenen neuen Autotypen (z. B. Lowrider), Fahrrädern, Motorrädern bis hin zu Booten, Hubschraubern, Flugzeugen, Zügen und exotischen Geräten wie Monstertrucks und Jetpacks. Einige der Missionen beinhalten die Rekrutierung von Bandenmitgliedern und Angriffe auf Gebiete rivalisierender Banden.
Wie in den Vorgängerspielen gibt es auch außerhalb der Missionen zahlreiche Aktivitäten zu erledigen. Die Arbeit als Taxifahrer, die Teilnahme an Rennen, das Abliefern von Kranken ins Krankenhaus usw. sind aus den Vorgängerspielen der Serie bekannt. San Andreas fügt viele neue Aktivitäten hinzu, von denen einige einen Rollenspielcharakter haben. C.J. kann ins Fitnessstudio gehen und trainieren, um seine Ausdauer zu steigern. Von Zeit zu Zeit muss er etwas essen, was ihn allerdings dicker aussehen lässt. Er kann auch romantische Beziehungen mit bestimmten weiblichen Charakteren eingehen, sie zum Essen einladen, ihnen Geschenke machen usw.